در اوایل قرن ده هجری دولت صفویه فارس تشکیل و از سال ۹۰۷ هجری تا ۱۱۳۵ طول کشید. این دولت مثل دولت ازبکیه ماورالنهر ، بر افغانستان چشم حرص و آز دوخته و بناء تجاوز را بر ولایات نیشابور، هرات، مرو، بلخ، سیستان و قندهار گذاشت.

از زمان شاه اسماعیل صفوی که در سال ۹۰۷ هجری رسما در تبریز تاجگذاری کرد تا سال ۹۸۹ هجری پایان سلطنت شاه طهماسب، دولت صفوی توفیق زیادی در شکست ازبکهای ساکن در افغانستان حاصل نکرد. ولی با به سلطنت رسیدن شاه عباس یکم در سال ۹۸۹ هجری ، وی توانست با استفاده از تجربه اروپائیان در زمینه تولید سلاحهای آتشین و به کارگیری غلامان گرجی حکومت مقتدری تشکیل دهد.
وی در ابتدا با دادن امتیازاتی به عثمانیها که دشمن دولت صفوی در غرب بودند ، با آنها صلح کرد. پس از آن به سمت خراسان قدیم ( افغانستان ) لشکر کشید و نیروهای ازبک را از آنجا بیرون راند.
جنگهایی که بین صفویها و ازبکها در ولایات شمالی افغانستان از بلخ تا هرات واقع شد همه به ضرر و خرابی این ولایات عمده ی کشور تمام گردید. به هر حال صفویها ولایات هرات ، نیشابور، سیستان ، مرو و قندهار را از دست ازبکها و امراء محلی افغانی و دولت بابریه هندوستان گرفته مدتی تحت اشغال خویش قرار دادند.
شاه صفی جانشین شاه عباس یکم ، فرمانروایی تند خو و خونریز بود و بیشتر دوران فرمانروایی او سراسر بی رحمی و ستم بر مردم گذشت. در این عهد به دلیل فقدان فرماندهان شایسته نظامی، قندهار به تصرف دولت هند و بغداد به تصرف عثمانیها در آمد. شاه صفی سرانجام به دلیل زیاده روی در نوشیدن شراب و مصرف تریاک در گذشت.
شاه عباس دوم کوشید با اجرای اصلاحاتی به نابسامانیها پایان دهد و ارتش را بازسازی کند. با این همه، در این عهد نیز سیاست تبدیل زمینهای دولتی به زمینه های خاصه ادامه یافت و قندهار دوباره به تصرف ایران در آمد.
پس از وی ، در زمان حکومت شاه سلیمان و مخصوصا شاه سلطان حسین ، به دلیل آشفتگی وضع دربار، خرابی سازمان ارتش به ویژه در مناطق مرزی و عدم نظارت دولت بر امور، مخصوصا امور ایالت مرزی و دوردست، پس از مدتی در پاره ای جاها شورشهایی روی داد. مهمترین این شورشها ، شورش افغانهای ساکن قندهار بود که سرانجام برافتادن دولت صفوی را در برداشت.سلسله صفویه در سال ۱۱۳۵ منقرض شد.